POLD4

POLD4
Azonosítók
JelPOLD4, POLDS, p12
Entrez57804
OMIM611525
RefSeqNM_001256870
UniProtQ9HCU8
Egyéb adatok
Lokusz11. krom. q13.2

A DNS-polimeráz δ 4. alegysége, más néven p12 a POLD4 gén által kódolt fehérje.[1] A DNS-polimeráz δ része, de róla UV-fény hatására vagy az S-fázisba lépéskor leválhat anélkül, hogy az így létrejövő heterotrimer (Pol δ3) működőképességét elvesztené, azonban a trimer működése kissé eltér a tetramerétől.[2]

Történet

A POLD4-et 2000-ben fedezték fel Liu et al.[3]

2010-ben Huang et al. kimutatták, hogy a POLD4 a humán sejtek genomstabilitása mellett magi szerkezetekben is fontos.[4] Ők nevezték el a fehérjét POLD4-nek.[4]

2019-ben Khandagale et al. felfedezték, hogy a POLD4 dimerizálódhat a humán DNS-polimeráz δ-ban, könnyítve a PCNA-val való kölcsönhatást.[5]

Ortológok

Schizosaccharomyces pombében a POLD3 és a POLD4

Funkció

A POLD4 a POLD1–POLD2 közötti hídként működhet,[6] és a Pol δ4-ben lehetővé teszi a D-körök bővítését a homológ javítás során. Ezért hiánya csökkenti a homológ javítást, növelve az érzékenységet a genotoxikus anyagokra.[7]

A POLD3 és a POLD4 megkönnyítheti a DNS-replikációt a ciklin E-t túlexpresszáló sejtekben.[8]

Klinikai jelentőség

Rák

Gyomorrák

A circ_0026359 circRNS növeli a gyomorrák ciszplatinrezisztenciáját a miR1200/POLD4-út révén.[9]

Tüdőrák

A POLD4 a törésindukált replikációban (BIR) fontos. A POLD3 vagy a POLD4 elvesztése csökkenti a konzervatívan replikált telomer hosszát, rövidebb telomereket és kromoszómafúziókat okozva.[10] A törésindukált replikáció alapvető a humán sejtek konzervatív DNS-replikációjában és az alternatív telomerhosszabbítást mediálja a tumorokban.[10] A BIR-ben résztvevő gének, például a POLD3, a POLD4, a RAD51, a RAD52 és az SMARCAL1 inaktivációja csökkenti a ganciklovirrezisztenciát.[11]

A POLD4-hiány csökkenti a Pol δ általi DNS-szintézist és növeli a genominstabilitást a tüdőrákban.[12] E tendencia ellentétes a többi Pol δ-alegység expressziójával, melyeket a kissejtes tüdőrák expresszál leginkább, a nem kissejtes tüdőrák kevésbé expresszálja, a normál szövet még kevésbé.[12]

A POLD4-hiányos Pol δ gátolja a polimerázaktivitást és a nukleotideltávolításos javítást.[12]

Májrák

A POLD4-et a májtumorok sejtjei nagyobb mértékben expresszálják, mint az egészséges szövetekéi. A promoterben történő metiláció jelentősen csökkenti expresszióját. Akadályozása blokkolja a G1–S átmenetnél a sejtciklust a AKT–SKP2–KIP1-út akadályozásával.[13]

Mutációk

A POLD4 elvesztése csökkenti a homológ javítást és növeli az érzékenységet a genotoxikus anyagokra, például a ciszplatinra, a 4-nitrokinolin-1-oxidra, a mitomicin C-re és a PARP-gátlókra, például az olaparibra, a talazoparibra, a rukaparibra és a niraparibra.[7] A kissejtes tüdőrák egyes esetei hibás POLD4-expressziót mutatnak.[7]

Bomlás

A POLD4-et részben lebontják a CRL4Cdt2 és RNF8 ubikvitinligázok DNS-károsodás hatására.[14] A POLD4-et először ubikvitinnel megjelöli az RNF8 a DNS-károsodás után, majd e fehérje kiválik a DNS-polimeráz δ-ról, létrehozva a Pol δ3-at.[14]

Kölcsönhatások

A POLD4 30–60. aminosav közti doménje fizikailag és funkcionálisan is kölcsönhat a Bloom-szindróma-helikázzal (BLM), továbbá a POLD4 közvetlenül kölcsönhat a proliferálósejt-magantigénnel.[15] A BLM-hiányos sejtekben a POLD3 és a POLD4 segítik a törékenytelomer-képződést.[16] A BLM–POLD4 kötés feltehetően megakadályozza a POLD4-ubikvitinációt és -bontást.[15]

A BLM és a Pol δ részben kolokalizálnak in vivo a DNS-replikáció zavarására válaszolva.[15]

A POLD4-et az ubikvitin és ubikvitinszerű fehérjék módosítják.[17]

A POLD4 a POLD1-et és a POLD2-t összekapcsolva kölcsönhat velük.[6]

Jegyzetek

  1. ↑ Entrez Gene: polymerase (DNA-directed)
  2. ↑ Wang Y, Zhang Q, Chen H, Li X, Mai W, Chen K, Zhang S, Lee EYC, Lee MYWT, Zhou Y (2011. november 2.). „P50, the small subunit of DNA polymerase delta, is required for mediation of the interaction of polymerase delta subassemblies with PCNA”. PLoS ONE 6 (11), e27092. o. DOI:10.1371/journal.pone.0027092. (Hozzáférés: 2024. március 11.)  
  3. ↑ Liu L, Mo J, Rodriguez-Belmonte EM, Lee MY (2000). „Identification of a fourth subunit of mammalian DNA polymerase delta”. J. Biol. Chem. 275 (25), 18739–44. o. DOI:10.1074/jbc.M001217200. PMID 10751307.  
  4. ↑ a b Huang QM, Akashi T, Masuda Y, Kamiya K, Takahashi T, Suzuki M (2010). „Roles of POLD4, smallest subunit of DNA polymerase δ, in nuclear structures and genomic stability of human cells”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 391 (1), 542–546. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2009.11.094. PMID 19931513.  
  5. ↑ Khandagale P, Peroumal D, Manohar K, Acharya N (2019. március 18.). „Human DNA polymerase delta is a pentameric holoenzyme with a dimeric p12 subunit”. Life Sci Alliance 2 (2), e201900323. o. DOI:10.26508/lsa.201900323. PMID 30885984.  
  6. ↑ a b Li H, Xie B, Zhou Y et al. (2006). „Functional roles of p12, the fourth subunit of human DNA polymerase δ”. J. Biol. Chem 281 (21), 14748–55. o. DOI:10.1074/jbc.M600322200. PMID 16510448.  
  7. ↑ a b c Zhang S, Chao HH, Wang X, Zhang Z, Lee EYC, Lee MYWT (2018. november 13.). „Loss of the p12 subunit of DNA polymerase delta leads to a defect in HR and sensitization to PARP inhibitors”. DNA Repair 73, 64–70. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2018.11.003. PMID 30470508.  
  8. ↑ Costantino L, Sotiriou SK, Rantala JK, Magin S, Mladenov E, Helleday T, Haber JE, Iliakis G, Kallioniemi OP, Halazonetis TD (2014. január 3.). „Break-induced replication repair of damaged forks induces genomic duplications in human cells”. Science 343 (6166), 88–91. o. DOI:10.1126/science.1243211. PMID 24310611.  
  9. ↑ Zhang Z, Yu X, Zhou B, Zhang J, Chang J (2020. augusztus 13.). „Circular RNA circ_0026359 Enhances Cisplatin Resistance in Gastric Cancer via Targeting miR-1200/POLD4 Pathway”. Biomed Res Int 2020, 5103272. o. DOI:10.1155/2020/5103272. PMID 32855967.  
  10. ↑ a b Roumelioti FM, Sotiriou SK, Katsini V, Chiourea M, Halazonetis TD, Gagos S (2016. október 19.). „Alternative lengthening of human telomeres is a conservative DNA replication process with features of break-induced replication”. EMBO Rep 17 (12), 1731–1737. o. DOI:10.15252/embr.201643169. PMID 27760777.  
  11. ↑ Kononenko AV, Ebersole T, Vasquez KM, Mirkin SM (2018. július 30.). „Mechanisms of genetic instability caused by (CGG)n repeats in an experimental mammalian system”. Nat Struct Mol Biol 25 (8), 669–676. o. DOI:10.1038/s41594-018-0094-9. PMID 30061600.  
  12. ↑ a b c Huang QM, Tomida S, Masuda Y, Arima C, Cao K, Kasahara TA, Osada H, Yatabe Y, Akashi T, Kamiya K, Takahashi T, Suzuki M (2010. november 1.). „Regulation of DNA polymerase POLD4 influences genomic instability in lung cancer”. Cancer Res 70 (21), 8407–8416. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-0784. PMID 20861182.  
  13. ↑ Wang Q, Zhang S, Xu Q, Liang J, Zhang P, Huang W, Lin Z, Zheng S, Gu S, Yan J (2022. február 9.). „The Mechanism and Prognostic Value of DNA Polymerase δ Subunits in Hepatocellular Carcinoma: Implications for Precision Therapy”. Int J Gen Med 15, 1365–1380. o. DOI:10.2147/IJGM.S347162. PMID 35173474.  
  14. ↑ a b Lee MY, Zhang S, Lin SH, Wang X, Darzynkiewicz Z, Zhang Z, Lee EY (2014. január 1.). „The tail that wags the dog: p12, the smallest subunit of DNA polymerase δ, is degraded by ubiquitin ligases in response to DNA damage and during cell cycle progression”. Cell Cycle 13 (1), 23–31. o. DOI:10.4161/cc.27407. PMID 24300032.  
  15. ↑ a b c Selak N, Bachrati CZ, Shevelev I et al. (2008). „The Bloom's syndrome helicase (BLM) interacts physically and functionally with p12, the smallest subunit of human DNA polymerase δ”. Nucleic Acids Res 36 (16), 5166–5179. o. DOI:10.1093/nar/gkn498. PMID 18682526.  
  16. ↑ Yang Z, Takai KK, Lovejoy CA, de Lange T (2020. október 1.). „Break-induced replication promotes fragile telomere formation. Genes Dev” 34 (19-20), 1392–1405. o. DOI:10.1101/gad.328575.119. PMID 32883681.  
  17. ↑ Liu G, Warbrick E (2006). „The p66 and p12 subunits of DNA polymerase delta are modified by ubiquitin and ubiquitin-like proteins”. Biochem. Biophys. Res. Commun 349 (1), 360–366. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2006.08.049. PMID 16934752.  

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a POLD4 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

  • Xie B, Mazloum N, Liu L et al. (2002). „Reconstitution and characterization of the human DNA polymerase delta four-subunit holoenzyme”. Biochemistry 41 (44), 13133–42. o. DOI:10.1021/bi0262707. PMID 12403614.  
  • Bae SH, Bae KH, Kim JA, Seo YS (2001). „RPA governs endonuclease switching during processing of Okazaki fragments in eukaryotes”. Nature 412 (6845), 456–461. o. DOI:10.1038/35086609. PMID 11473323.  
  • Matsumoto Y, Kim K, Hurwitz J et al. (1999). „Reconstitution of proliferating cell nuclear antigen-dependent repair of apurinic/apyrimidinic sites with purified human proteins.”. J. Biol. Chem. 274 (47), 33703–33708. o. DOI:10.1074/jbc.274.47.33703. PMID 10559261.  
  • Tsurimoto T, Shinozaki A, Yano M, et al. (2005). „Human Werner helicase interacting protein 1 (WRNIP1) functions as a novel modulator for DNA polymerase delta.”. Genes Cells 10 (1), 13–22. o. DOI:10.1111/j.1365-2443.2004.00812.x. PMID 15670210.  
  • Wood RD, Shivji MK (1997). „Which DNA polymerases are used for DNA-repair in eukaryotes?”. Carcinogenesis 18 (4), 605–610. o. DOI:10.1093/carcin/18.4.605. PMID 9111189.  
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH et al. (2002). „Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899–903. o. DOI:10.1073/pnas.242603899. PMID 12477932.  
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
  • Orvostudomány Orvostudományi portál • összefoglaló, színes tartalomajánló lap