Pompeova bolest

Pompe /ˈpɒmpə/

[уреди на Википодацима]

Pompeova bolest, glikogenoza tip II, a u upotrebi su i sinonimi kao što su nedostatak kisele maltaze i nedostatak kisele α-glukozidaze je redak nasledni autosomno recesivni metabolički poremećaj izavan smanjenjem ilipotpunim nedostatkom enzima α-1,4-glukozidaze zbog mutacije gena koji kodiraju ovaj enzim (GAA). Bolest se karakteriše nakupljanjem glikogena u lizozomima svih ćelija, a najviše u ćelijama mišića, jetra, srca i mozga.^[1]

Simptomi bolesti mogu se razviti u različitom životnom uzrastu i sa manifestacijama različitog intenziteta, što u mnogome zavisi od prirode nastale mutacije i stepena preostale enzimske aktivnosti. Bez obzira na širok klinički spektar, Pompeovu bolest karakteriše progresivna mišićna slabost koja ne samo što ugrožava bolesnikovu sposobnost samostalnog kretanja već istovremeno kompromikuje i funkciju respiratornih organa.^[2]

Do sada su opisan tri različita oblika Pompeove bolesti: klasični infantilni, juvenilni i adultni oblik.^[3]

U procesu postavljanja dijagnoze Pompeove bolesti koriste se mnoge tehnike. Mada je jedini sigurni dokaz o postojanju Pompeove bolesti genetičko testiranje i određivanje aktivnosti α-glukozidaze.^[4]

Od 2006.godine dostupno je i zvanično odobreno enzimsko zamensko specifično lečenje za pacijenata sa Pompeovom bolesti.

Istorija

Bolest skladištenja glikogena tipa II (GSDII) ili nedostatak kiselinske maltaze, ime je dobila po holendskom patologu Johannesu Cassianusu Pompeu, koji je 1932. godine koji je u obdukcijskom nalazu sedmomesečne devojčice napisao dijagnozu „Idiopatska hipertrofija miokarda i generalizovana slabost mišića“. On je u nalazu uočio pasivno skladištenje glikogena u gotovo svim tkivima. Iste godine, opisano je još desetak sličnih slučajeva. Znatno kasnije, došlo je do otkrića metaboličkog puta glikogena, novih ćelijskih organela, lizosoma i vezikula koje sadrže hidrolitičke enzime i kiseli intraluminalni pH.^[5]

Da enzim za razgradnju glikogena alfa-glukozidazu koja se normalno nalazi u lizosomu, nedostaje u Pompeovoj bolesti, otkrio je biohemičar Henri-Gery Hers 1963. godone, i pretpostavio da bi bi se i druge bolesti taloženja mogle objasniti kroz odsutnost drugih lizosomskih enzima. Međutim Pompeova bolest se razlikuje od drugih bolesti taloženja, po tome jer je prva dokumentovana lizosomska bolest skladištenja, od do danas otkrivenih više od 60 sličnih poremećaja.^[6]

Epidemiologija

Kao i kod drugig rtkih bolesti, i kod Pompeove bolesti teško je tačno odrediti broj oboljelih. Procenjuje se da je ukupna incidencija svih oblika Pompeove bolesti u populaciji kreće oko 1:40.000.^[7]

Uččestalost ove bolesti varira u zavisnosti od geografskog područja i etničkej pripadnosti. Prema istraživanjima, Pompeova bolest se u svom infantilnom obliku češće javlja među pripadnicima crne rase i u području južne Kine i Tajvana (1 na 40-50 000 dece).^[8] Za razliku od infantilnog, adultni oblik Pompeove bolesti javlja se sa nešto većom incidencijom u Holandiji.^[4]

Patogeneza

Pompeova bolest spada u grupu lizosomalnih autosomno recesivnih genetskih bolesti. Gen koji se nalazi na hromosomu 17 (17q25.2-q25.3) kodira proizvodnju enzima alfaglikozidaze čija je uloga razgradnja α-1,4- i α-1,6- glikozidnih veza u glikogenu u glukozu unutar lizosoma.^[1]

Simptomi bolesti mogu se razviti u različitom periodu života i sa različitim intenzitetom, što zavisi od prirode nastale mutacije ti stepena preostale enzimske aktivnosti.

Mutacija se najčešće pronalazi u zatvorenim krugovima poput manje populacije ili unutar jedne porodice a pacijenti su najčešće složeni heterozigoti za navedenu mutaciju. Mutacija pogađa bilo koji od koraka u procesu sinteze enzima, posttranslacijske modifikacije, lizosomalnog prometa i proteolitičke obrade α - glukozidaze. Budući da se radi o nedostatku enzima koji jedini ima sposobnost razgradnje glikogena u glukozu u kiselom mediju, kao što je to slučaj unutar lizosoma, dolazi do nakupljanja glikogena u toj organeli što dovodi do njenog povećanja.^[9]

Lizosomi igraju bitnu ulogu u autofagocitozi, procesu razgradnje disfunkcionalnih ili suvišnih delova ćelija na sastavne delove kako bi se ponovno mogli koristiti kao materijal za sintezu.^[10]

Brojne lizosomalne bolesti nakupljanja imaju zajednički defekt autofagocitoze zbog nemogućnosti spajanja autofagosoma i lizosoma, što vodi do nakupljanja poliubikvitiniranih proteinskih agregata, disbalansa homeostaze kalcijuma, nakupljanja toksičnih nerazgradivih materijala, disfunkcije mitohondrija, nakupljanja lipofuscina nevezanog uz starost pacijenta i konačno i do smrti ćelije. Oštećeni lizosomi mogu sami po sebi postati supstrat autofagocitozi.

Navedeno je dokazano u bioptatu pacijenata sa Pompeovom bolešću, kod kojih je imunohistokemijski dokazan proces razgradnje lizosoma – lizofagija.^[11] Zbog redukcije funkcije i broja lizosoma, ćelije postepeno gube mogućnost nabavke uobičajeno dostupnog korisnog materijala za sintezu kroz proces autofagocitoze. Vremenom se zbog nakupljanja povećava oksidativni stres koji ćaliju vodi u apoptozu.^[12] Kako su najveće metaboličke potrebe i najveće fiziološka nakupljanja glikogena u srcu, jetri i skeletnim mišićima, upravo su ta tkiva najviše pogođena ovom bolešću.

Dijagnoza

U ranom obliku, novorođenče se loše hraniti, što uzrokuje nedostatke u napredovanju ili otežano disanje. Uobičajena početna ispitivanja uključuju:

Sikovne metode

Slikovne metode kao što su rentgenogram (RTG) srca i pluća, ultrazvuk (UZV) mišića i magnetna rezonanca (MR) nužne su u procesu postavljanja dijagnoze klasičnog infantilnog oblika Pompeove bolesti. Budući da se klasični infantilni oblik Pompeove bolesti manifestuje kardiomegalijom koja je neretko sa opstrukcijom bronhalnog stabla dovodi do oštećenja ventilacije i rekurentnih pneumonija, RTG srca i pluća pokazao se korisnim dijagnostičkim postupkom.

U evaluaciji kardiomiopatije, koristi se UZV srca. Ultrazvučni pregled skeletnih mišića nije od velike važnosti, ali može pomoći u slučaju adultnog oblika Pompeove bolesti. (6)

Magnetna rezonanca koristi se u proceni obima zahvaćanja skeletne muskulature u adultnom i juvenilnom obliku bolesti. Inicijalno, MR pokazuje promene na mišićima natkolenice, karličnog pojasa, respiratorne i paraspinalne muskulature i jezika dok mišići potkoljenice, m. gracillis i m. sartorius ostaju najduže očuvani. Osim toga, MR pomaže u pravilnom odabiru mišića za biopsiju. (24)

Elektrokardiogram i ehokardiografija

Kod ovih metoda nalazimo proširenost srca sa nespecifičnim provodnim mahanizmmima.

Elektromiografija

Elektromiografija se u početku može koristiti za razlikovanje Pompeovog sindoma od ostalih uzroka slabosti udova.

Biohemijske analize

Biohemijska ispitivanja, koja uključuju serum kreatinin-kinazu, koja je tipično povećana 10 puta i, sa manjim povišenjima serumskih aldolaza, aspartat-transaminaza, alanin-transaminaza i lakto-dehidrogenaza.

Konačna djagnoza se postavlja procenom aktivnosti kiselinske alfa glukozidaze, bilo u biopsiji kože (fibroblasti), biopsiji mišića (mišićne ćelije) ili u belim krvnim zrncima. Izbor uzorka zavisi od mogućnosti dijagnostičke laboratorije. Ovi nalazi omogućavaju da se dijagnoza procenjuje na osnovu aktivnost enzima u odgovarajućem uzorku.

U kasnom obliku, kod odrasla osoba će se pojaviti postupna progresivna slabost ruku i nogu, uz pogoršanje respiratorne funkcije.

Nalazi na biohemijskim testovima slični su nalazima kod infantilnog oblika, s tim da kreatin-kinaza u nekim slučajevima može biti normalna.

Diferencijalna dijagnoza

Iako prisustvo trijasa: mišićna hipotonija, miopatija i kardiomegalije u novorođenčadi uvek mora ukazati na klasičan infantilni oblik Pompeove bolesti, postoji velik broj retkih bolesti sa sličnim fenotipom. Tu ubrajamo retke nasledne bolesti kao što su:

glikogenoza tipa III (Forbsova bolest),
glikogenoza tip IV (amilopektinoza),
miofibrilarna miopatija,
deficijencije u lipidnom metabolizmu i mnoge druge.

Dok se slabost karličnog i ramenog pojasa i aksijalne muskulature osim u juvenilnom obliku javlja i u Beckerovoj mišićnoj distrofiji.

Diferencijalna dijagnoza adultnog oblika Pompeove bolesti obuhvata:

mišićne distrofije,
miasteniju gravis,
inflamatorne mišićne bolesti,
strukturalne metaboličke miopatije i mnoge druge.^[13]

Grupe za podršku obolelima

Oboleli od Pompeove bolesti neretko imaju narušen kvalitet života i u nemogućnosti su da obavljaju svakodnevne aktivnosti zbog čega se susreću sa mnogim socijalnim problemima, a često su izloženi i izolaciji z društva. U tom smislu širom sveta osnovaju se grupe za podršku obolelima od Pompeove bolesti koje pružaju ne samo međusobno razumevanje i utehu, već daju informacije o najnovijim istraživanjima i terapijskim mogućnostima.

Izvori

^ ^а ^б Hirschhorn R. Glycogen storage disease type II; acid α-glucosidase (acid maltase) deficiency. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 2001.
^ Baethmann M, Straub V, Reuser AJ. Pompe disease: UNI-MED; 2008.
^ Güngör D, Reuser AJ. How to describe the clinical spectrum in Pompe disease? American Journal of Medical Genetics Part A. 2013;161(2):399-400.
^ ^а ^б Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, Berger K, Byrne BJ, Case LE, i sur. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genetics in Medicine. 2006;8(5):267-88.
^ Kroos M, Pomponio RJ, van Vliet L, et al. (June 2008). "Update of the Pompe disease mutation database with 107 sequence variants and a format for severity rating". Hum. Mutat. 29 (6): E13–26.
^ Kohler L, Puertollano R, Raben N, Pompe Disease: From Basic Science to Therapy, 2018.
^ Kishnani PS, Hwu W-L, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D, i sur. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. The Journal of pediatrics. 2006;148(5):671-6. e2.
^ Lin C-Y, Hwang B, Hsiao K-J, Jin Y-R. Pompe's disease in Chinese and prenatal diagnosis by determination of α-glucosidase activity. Journal of inherited metabolic disease. 1987;10(1):11-7.
^ Lim J-A, Kakhlon O, Li L, Myerowitz R, Raben N. Pompe disease: Shared and unshared features of lysosomal storage disorders. Rare Diseases. 2015;3(1):e1068978.
^ Castro-Obregón S. The discovery of lysosomes and autophagy. Nature Education. 2010;3(9):49.
^ Raben N, Takikita S, Pittis MG, Bembi B, Marie SK, Roberts A, i sur. Deconstructing Pompe Disease by Analyzing Single Muscle Fibers:“To See a World in a Grain of Sand…”. Autophagy. 2007;3(6):546-52.
^ Dasouki M, Jawdat O, Almadhoun O, Pasnoor M, McVey AL, Abuzinadah A, i sur. Pompe disease: literature review and case series. Neurologic clinics. 2014;32(3):751-76.
^ Sonnenschein I, Bučuk M, Pongrac P, Tomić Z. Pompeova bolest–rijetka bolest nakupljanja glikogena. Medicina Fluminensis. 2014;50(2):197-205.

Literatura

Unić J, Infantilni oblik Pompeove bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb, 2017.
Ploeg A, Reuser A, Pompe's disease, The Lancet, 2008.
Chien H.Y, Hwu L.W, Lee C.N, Pompe Disease: Early Diagnosis and Early Treatment Make a Difference, Pediatrics and Neonatology, 2013.
Dujmović D, Pompeova bolest, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb, 2017.

Spoljašnje veze

Klasifikacija	D ICD-10: E74.0 ICD-9-CM: 271.0 OMIM: 232300 MeSH: D006009 DiseasesDB: 5296
Spoljašnji resursi	eMedicine: med/908 ped/1866 Patient UK: Pompeova bolest GeneReviews: Glycogen Storage Disease Type II (Pompe Disease) Orphanet: 365

GeneReview/NIH/UW entry on Glycogen Storage Disease Type II (Pompe Disease)
Understanding Pompe Disease - US National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases
Retku bolest glikogenozu ima 50 pacijenata - www.politika.rs